Systemic impact of purinergic P2X7 receptor activity at the interface between gut-associated lymphoid tissue and commensal microflora

L'intestino è colonizzato da migliaia di miliardi di batteri, che partecipano al controllo della maggior parte delle funzioni del nostro organismo. La relazione fisiologica con la microflora è garantita da diversi elementi di controllo, tra cui muco, peptidi antimicrobici e sistema immunitario innato e adattativo. Le IgA secretorie costituiscono l’isotipo di anticorpi prodotto in risposta alla stimolazione microbica dell’intestino e viene generato nelle placche di Peyer (PP) dell’intestino tenue. Le cellule T “helper” follicolari (TFH) nelle PP promuovono l'espansione delle cellule B e la 'maturazione' della risposta IgA. L'adenosina trifosfato (ATP) è un messaggero extracellulare ubiquitario, che attiva i recettori P2 nella membrana plasmatica; la stimolazione prolungata del sottotipo P2X7 porta alla morte cellulare. L’ATP presente nell’intestino stimola P2X7 nelle cellule TFH e ne regola la sopravvivenza. La mancanza di P2X7 in topi mutanti determina resistenza delle cellule TFH alla morte cellulare e aumenta la concentrazione di IgA, che riducono la colonizzazione microbica. Ci occuperemo di capire se il danno della cellula batterica causato da vari antibiotici può portare al rilascio di ATP e di valutare l’impatto di diversi antibiotici sulla risposta IgA nell'intestino, eventualmente esponendo l'organismo a possibile colonizzazione da parte di patogeni. D’altra parte, valuteremo se P2X7 potrebbe costituire un bersaglio farmacologico per migliorare la risposta IgA contro patogeni intestinali. Infine, siccome i topi privi di P2X7 mostrano un’alterata omeostasi del glucosio, analizzeremo il ruolo dell’aumentata risposta IgA e dell’alterata colonizzazione microbica caratteristica di questi animali nella regolazione del metabolismo del glucosio. Complessivamente questo progetto consentirà di comprendere il ruolo di P2X7 nella regolazione della risposta immunitaria adattativa a livello mucosale e nel mutualismo tra ospite e commensali.