Mechanisms of tau proteotoxicity in neurodegeneration

La presenza di depositi proteici è la caratteristica comune delle malattie neurodegenerative. L’esistenza di mutazioni genetiche che provocano la neurodegenerazione rappresenta l’evidenza clinica che la modificazione delle proteine è la causa del loro accumulo e tossicità. Quindi la proteotossicità è dovuta alla modificazione di proteine che normalmente esercitano una funzione fisiologica. Oltre alle mutazioni genetiche, altre modificazioni patologiche sono il cambiamento conformazionale o le modificazioni post traduzionali. Il progetto intende descrivere a livello molecolare le modificazioni proteiche che causano la proteotossicità, in modo da definire potenziali bersagli terapeutici e sviluppare marcatori diagnostici precoci della malattia.

La nostra ipotesi di lavoro presume che la modificazione patologica di una proteina sia regolata dalla sua distribuzione all’interno della cellula. Stiamo quindi sviluppando metodiche per identificare ed isolare specificamente le proteine in funzione della loro localizzazione, per poi analizzare le loro modificazioni e capirne il ruolo patologico. L’analisi primaria sarà sulla proteina tau, che quando mutata causa la demenza frontotemporale con parkinsonismo. Parallelamente intendiamo condurre studi anche su altre proteine associate alla neurodegenerazione (huntingtina, alfa-sinucleina) come controllo di specificità.

Il progetto di ricerca si occupa di biologia cellulare con chiaro valore applicativo in medicina. Lo studio dei processi molecolari e cellulari della proteotossicità, si proporrà come scopo principale l’identificazione di nuove terapie per una famiglia di patologie per le quali ad oggi non esiste cura. Inoltre le nostre scoperte potrebbero definire marcatori di diagnosi precoce, in grado di segnalare la malattia in concomitanza con l’insorgere dei primi cambiamenti a livello cellulare e quindi molto prima della manifestazione dei sintomi clinici nel paziente.