Restoring PTEN function by small molecule induced deubiquitination

Anni di ricerche hanno identificato il Phosphatase and Tensin Homolog (PTEN) come uno dei soppressori tumorali più frequentemente compromessi nel cancro. La carenza di PTEN è anche la causa principale di una serie di disturbi geneticamente correlati caratterizzati dalla presenza di piccoli tumori, chiamati sindrome da hamartoma di PTEN (PTHS). Studi recenti hanno dimostrato che PTEN può essere inattivato o degradato tramite ubiquitinazione da parte di enzimi cruciali chiamati ligasi E3. Allo stesso tempo, la letteratura scientifica ha riportato il ruolo di alcune deubiquitinasi che contrastano il processo di inattivazione/degradazione. Identificare terapie che portano al ripristino/riattivazione di PTEN potrebbe essere una svolta importante nella terapia del cancro. In questo progetto, proponiamo di utilizzare un protocollo di screening ad alto rendimento basato sull'uso di librerie codificate dal DNA per identificare piccole molecole (collanti molecolari) in grado di indurre e/o rafforzare l'interazione tra PTEN e due deubiquitinasi che hanno già dimostrato di poter ripristinare o riattivare la funzione di PTEN nelle cellule cancerogene. La strategia di scoperta del farmaco proposta in questo progetto può portare all'identificazione rapida di piccole molecole in grado di ripristinare/riattivare PTEN che possono essere valutate immediatamente per le loro proprietà anticancro. Inoltre, le attività del progetto possono contribuire a definire una strategia efficiente da utilizzare in un contesto più ampio nella scoperta di modulatori dell'interazione proteina-proteina.