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Discovery of genetic/epigenetic addictions in NOTCH2/KLF2-mutated lymphoma

People

 

Rossi D.

(Responsible)

Abstract

NOTCH2 und KLF2, sind beides Ko-Transkriptionsfaktoren, welche die Differenzierung zu Marginalzonen-B-zellen in der Milz steuern. Patienten, die an pathologischen Milzmarginalzonenlymphoma (SMZL) erkranken, zeigen kombiniert Mutationen in beiden genannten Genen. Forschungsdaten zeigen eine konstitutive (epi)-genetische Deregulation als pathologischer Mechanismus auf. Um NOTCH2 und KLF2 als Onkogene oder Tumor-Suppressor Gene zu validieren und deren Rolle in SMZL zu verstehen, bedarf es einer umfassenden Profilierung der durch sie regulierten Gene. Um zu verstehen, wie diese Mutationen die B-Zellhomöostase stören und ob diese ausreichen um SMZL auszulösen, wird ein Mausmodell etabliert, in welchem Notch2 und Klf2 in (MZ)B-Zellen durch konditionale Genaktivierung dereguliert werden können. Hierbei werden murine B-Zellen mittels Durchflußzytometrie, genetische und histopathologische Analysen charakterisiert und die Zielgene dieser Stoffwechselwege identifiziert. 2. Wie verändert das kombinierte Auftreten von NOTCH2 und KLF2 Mutationen das Transkriptionsprogramm und Epigenom in B-Zellen? Dies wird mittels einer SMZL B-Zelllinie untersucht in welchem durch die wechselweise Reparatur der Mutationen mutationsbedingte Veränderungen im Epigenom durch Sequenziermethoden und bioinformatische Werkzeuge charakterisiert werden. Die erworbenen Erkenntnisse werden helfen, behandelbare Stoffwechselpfade und epigenetische Schwachstellen in SMZL Patienten mit NOTCH2 und KLF2 Mutationen zu identifizieren. Durch die IELSG46 Studie wurde gezeigt, dass 25% dieser Patienten etwa 3 Jahre überleben, und damit in eine Hochrisiko Kategorie fallen. Daher wird diese Studie wichtig sein um die Mechanismen der SMZL Entstehung besser zu verstehen und therapeutische Ansätze zur Behandlung zu entwickeln.

Additional information

Start date
01.06.2020
End date
31.05.2024
Duration
48 Months
Funding sources
SNSF
Status
Active
Category
Swiss National Science Foundation / Project Funding / Division III - Biology and Medicine